Semax — syntetyczny analog ACTH(4-10) o działaniu nootropowym i neuroprotekcyjnym

Wprowadzenie

Semax (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) to syntetyczny heptapeptyd opracowany w Instytucie Genetyki Molekularnej Rosyjskiej Akademii Nauk (tym samym ośrodku, w którym powstał Selank. Cząsteczka Semaxu bazuje na fragmencie ACTH(4-10), czyli aminokwasach 4-10 hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Ten fragment jest znany w neurobiologii jako sekwencja posiadająca właściwości nootropowe i neurotropowe, ale pozbawiona aktywności steroidogennej) nie stymuluje nadnerczy do produkcji kortyzolu.

Dodanie sekwencji Pro-Gly-Pro do C-końca ACTH(4-7) zwiększyło stabilność metaboliczną peptydu i wzmocniło jego właściwości neurotropowe. Powstała cząsteczka zachowuje zdolność macierzystego ACTH(4-10) do poprawy uwagi, pamięci i uczenia się, jednocześnie wykazując znacznie silniejsze działanie neuroprotekcyjne, szczególnie istotne w kontekście udaru mózgu i urazów OUN.

Semax jest zarejestrowanym lekiem w Rosji i Ukrainie, w formie kropli do nosa o stężeniu 0.1% (nootropik) i 1% (neuroprotekcja w udarze). Forma intranazalna, analogicznie do Selanku, zapewnia bezpośredni transport do struktur mózgowych przez nerw węchowy.

---

Kluczowe ustalenia

• Semax jest oparty na fragmencie ACTH(4-10), który zachowuje właściwości nootropowe hormonu bez efektu steroidogennego, nie wpływa na poziom kortyzolu
• Jest najsilniejszym znanym peptydem indukującym BDNF, wzrost ekspresji o 150-200% w hipokampie po 3-dniowym podawaniu intranazalnym
• Indukuje równoległe NGF (nerve growth factor), wspierając przeżycie neuronów cholinergicznych
• W badaniach klinicznych u pacjentów po udarze niedokrwiennym zmniejsza obszar martwicy, poprawia wynik neurologiczny i przyspiesza rehabilitację
• Moduluje ekspresję ponad 200 genów w mózgu, obejmujących szlaki neuroplastyczności, angiogenezy i odpowiedzi na stres
• Nie wykazuje właściwości hormonalnych, nie wpływa na oś HPA, nie stymuluje nadnerczy

---

Mechanizm działania

Indukcja neurotrofin: BDNF i NGF

Najlepiej udokumentowanym i klinicznie najistotniejszym mechanizmem działania Semaxu jest masywna indukcja neurotrofin, szczególnie BDNF (brain-derived neurotrophic factor) i NGF (nerve growth factor).

BDNF jest kluczową neurotrefiną odpowiedzialną za przeżycie neuronów, wzrost dendrytów, tworzenie nowych synaps (synaptogeneza), neurogenezę hipokampalną i konsolidację pamięci długotrwałej. Obniżony poziom BDNF jest konsekwentnie obserwowany w depresji, ADHD, chorobie Alzheimera i po udarze mózgu.

Badania Dolotova i współpracowników (2006) wykazały, że intranazalne podanie Semaxu przez 3 dni zwiększa ekspresję mRNA BDNF w hipokampie o 150-200% i w korze czołowej o 80-120%. Dla porównania, przewlekłe podawanie fluoksetyny (Prozac) przez 3-4 tygodnie zwiększa BDNF o ~40-80%. Semax osiąga silniejszy efekt neurotropowy w ciągu dni zamiast tygodni.

NGF jest neurotrefiną krytyczną dla przeżycia neuronów cholinergicznych jądra Meynerta, głównego źródła acetylocholiny w korze mózgowej. Degeneracja tych neuronów jest centralnym procesem w chorobie Alzheimera. Semax zwiększa ekspresję NGF o 50-80%, wspierając przeżycie neuronów cholinergicznych i transmisję cholinergiczną.

Szlaki sygnałowe: TrkB, MAPK/ERK, PI3K/Akt

BDNF indukowany przez Semax aktywuje receptor TrkB (tropomyosin receptor kinase B), uruchamiając kaskadę sygnałową obejmującą:

• MAPK/ERK: szlak odpowiedzialny za plastyczność synaptyczną, konsolidację pamięci i ochronę neuronów przed apoptozą
• PI3K/Akt: szlak przeżycia komórkowego, hamujący kaspazy i inne mediatory śmierci komórkowej
• CREB (cAMP response element-binding protein), czynnik transkrypcyjny aktywujący geny pro-przeżyciowe i geny zaangażowane w długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP)

Ta kaskada molekularna tłumaczy zarówno efekt nootropowy (LTP → poprawa pamięci), jak i neuroprotekcyjny (hamowanie apoptozy → mniejsza martwica w udarze).

Regulacja transkryptomu

Badania genomiczne z użyciem mikromacierzy DNA wykazały, że Semax moduluje ekspresję ponad 200 genów w mózgu szczura po 24 godzinach od podania. Geny te grupują się w kilka kluczowych kategorii funkcjonalnych:

• Neuroplastyczność i synaptogeneza: geny kodujące białka synaptyczne (synaptotagmina, PSD-95, Arc), czynniki wzrostowe (BDNF, NGF, VEGF) i receptory glutaminianowe (NMDA, AMPA)
• Angiogeneza: geny kodujące VEGF i jego receptory — wzrost naczyń krwionośnych w obszarach niedokrwiennych (krytyczne w udarze)
• Odpowiedź na stres oksydacyjny: indukcja enzymów antyoksydacyjnych (SOD2, katalaza, peroksydaza glutationowa)
• Zapalenie: modulacja cytokin (obniżenie IL-1β, TNF-α w kontekście neuroinflamation)

Brak efektu steroidogennego

Pomimo pochodzenia od ACTH, Semax nie wpływa na wydzielanie kortyzolu. Fragment ACTH odpowiedzialny za stymulację nadnerczy (aminokwasy 1-3 i 15-24) nie jest obecny w strukturze Semaxu, sekwencja ACTH(4-10) zachowuje wyłącznie właściwości neurotropowe. Oznacza to, że Semax:

• Nie podwyższa kortyzolu
• Nie powoduje supresji osi HPA
• Nie wywołuje zespołu Cushinga nawet przy długotrwałym stosowaniu
• Nie interferuje z lekami wpływającymi na kortyzol

---

Przegląd badań

Udar niedokrwienny mózgu

Najsilniejsze dowody kliniczne dotyczą zastosowania Semaxu w ostrym udarze niedokrwiennym. W serii badań klinicznych prowadzonych przez Guseva i współpracowników, Semax 1% (12 mg/dzień intranazalnie) podawany w ciągu pierwszych 12 godzin od udaru i kontynuowany przez 5-10 dni wykazywał:

• Zmniejszenie obszaru martwicy w badaniach neuroobrazowych (MRI)
• Poprawę wyniku w skali NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale), o 2-4 punkty więcej niż grupa kontrolna
• Szybszą odbudowę funkcji motorycznych i mowy w okresie rehabilitacji
• Redukcję stężenia biomarkerów uszkodzenia neuronalnego (NSE, S100B) we krwi

Mechanizm neuroprotekcyjny w udarze obejmuje: indukcję BDNF/NGF (przeżycie neuronów w penumbrze), stymulację angiogenezy (VEGF, nowe naczynia w strefie niedokrwiennej), hamowanie apoptozy (Bcl-2 ↑, kaspazy ↓) i redukcję ekscytotoksyczności glutaminianowej.

Funkcje poznawcze u zdrowych osób

W badaniach na zdrowych ochotnikach Semax 0.1% intranazalnie poprawiał:

• Uwagę selektywną: mierzoną testem Stroopa i Trail Making Test, z efektem widocznym od 1-2 dnia podawania
• Pamięć roboczą: w testach n-back i digit span, poprawa o 15-20% w stosunku do baseline
• Szybkość przetwarzania informacji: skrócenie czasu reakcji w zadaniach wymagających przełączania uwagi

Aseev i współpracownicy (2007) wykazali, że efekt nootropowy Semaxu utrzymuje się przez 3-5 dni po zakończeniu podawania, co sugeruje mechanizm regulacyjny (zmiana ekspresji genów, neuroplastyczność) a nie jedynie efekt farmakodynamiczny.

Neuropatia nerwu wzrokowego

Interesującym zastosowaniem Semaxu jest neuroprotekcja w chorobach nerwu wzrokowego. Polunin i współpracownicy (2000) wykazali, że intranazalne podawanie Semaxu pacjentom z neuropatią nerwu wzrokowego poprawiało ostrość widzenia i pola widzenia, efekt prawdopodobnie mediowany przez indukcję neurotrofin wspierających przeżycie komórek zwojowych siatkówki.

Porównanie z Selankiem

---

Dawkowanie i protokoły

Forma intranazalna 0.1% (nootropik)

Forma intranazalna 1% (neuroprotekcja)

Droga podania

Podanie intranazalne jest standardem, zapewnia bezpośredni transport przez nerw węchowy do bulbus olfactorius, hipokampa i kory czołowej. Zakraplanie wykonuje się z głową lekko odchyloną do tyłu, po oczyszczeniu nosa. Wchłanianie jest szybkie (5-10 minut), a efekt pojawia się w ciągu 15-30 minut.

Podskórne podanie jest alternatywą zapewniającą wyższą biodostępność systemową.

---

Profil bezpieczeństwa

Semax jest jednym z najlepiej tolerowanych peptydów neurotropowych. W ponad dwóch dekadach stosowania klinicznego w Rosji i Ukrainie nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych.

Sporadycznie zgłaszane objawy:

• Łagodne podrażnienie błony śluzowej nosa (przy podaniu intranazalnym), u ~5% stosujących
• Przejściowe bóle głowy, u ~3%
• Łagodne pobudzenie (przy zbyt wysokich dawkach wieczorem), zalecane stosowanie rano/w ciągu dnia

Semax nie wykazuje:

• Toksyczności narządowej (wątroba, nerki, szpik)
• Potencjału uzależniającego
• Interakcji z CYP450 (metabolizm peptydowy, nie wątrobowy)
• Wpływu na ciśnienie krwi i tętno
• Efektów teratogennych w dostępnych badaniach na zwierzętach

---

Perspektywy

Semax reprezentuje jedną z najbardziej obiecujących strategii farmakologicznej neuroprotekcji. Jego zdolność do masywnej indukcji BDNF i NGF (neurotrofin kluczowych dla przeżycia neuronów, plastyczności synaptycznej i neurogenezy) czyni go kandydatem w licznych stanach neurologicznych wykraczających poza udar: choroby neurodegeneracyjne (Alzheimer, Parkinson), urazy mózgu (TBI), neuropatie obwodowe i zaburzenia neurorozwojowe.

Trwają prace nad nowymi analogami Semaxu o jeszcze wyższej indukcji BDNF. N-acetylo-Semax i Semax-amidat wykazują w badaniach przedklinicznych efekt neurotropowy przewyższający oryginalną cząsteczkę. Rozwój tych analogów może otworzyć nowe możliwości terapeutyczne w najbliższych latach.

---

Bibliografia

1. Dolotov OV, Karpenko EA, Inozemtseva LS, et al. Semax, an analogue of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Research. 2006;1117(1):54-60. DOI: 10.1016/j.brainres.2006.07.108
2. Gusev EI, Skvortsova VI, Chukanova EI. Semax in prevention of disease progress and development of exacerbations in patients with cerebrovascular insufficiency. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii. 2005;105(2):35-40.
3. Filippenkov IB, Stavchansky VV, Denisova AE, et al. Novel insights into the protective properties of ACTH(4-7)PGP (Semax) peptide at the transcriptome level following cerebral ischaemia-reperfusion in rats. Genes. 2020;11(6):681. DOI: 10.3390/genes11060681
4. Polunin GS, Nurieva SM, Baiandin DL, et al. Evaluation of therapeutic effect of new Russian drug Semax in optic nerve disease. Vestnik Oftalmologii. 2000;116(1):15-18.
5. Levitskaya NG, Sebentsova EA, Andreeva LA, et al. The neuroprotective effects of Semax in conditions of cerebral ischemia. Doklady Biological Sciences. 2004;394:50-52. DOI: 10.1023/B:DOBS.0000017128.23772.8f
6. Aseev MV, Andreeva LA, Myasoedov NF. Semax nootropic mechanisms: Electrophysiological study. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007;144(2):231-233. DOI: 10.1007/s10517-007-0300-z
7. Grivennikov IA, Dolotov OV, Zolotarev YA, et al. Effects of behaviorally active ACTH(4-10) analogue Semax on rat basal forebrain cholinergic neurons. Restorative Neurology and Neuroscience. 2008;26(1):35-46.
8. Medvedeva EV, Dmitrieva VG, Povarova OV, et al. The peptide Semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia. Doklady Biological Sciences. 2014;459(1):338-340. DOI: 10.1134/S0012496614060118